原料藥結構確證常用分析測試方法介紹
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2024.08.02
原料藥結構確證能夠在藥物開發初期或是篩選研究過程中，明晰化合物的結構特征，為確定穩定性考察的質量檢測指標提供依據。鑒于藥物結構千差萬別復雜性和特殊性，制備(獲得)方法也各不相同，應根據藥物的自身結構特征和制備(獲得)方法制訂出合理、可行的結構確證方案，有效地進行藥物的結構研究。
中科檢測實驗室可對原料藥、中間體、化合物等完成結構確證項目，為客戶總結分析報告，助力藥企及科研機構結構確證工作的進行，完成對藥品的申報。
質譜（MS）
（1）應盡量設法獲得化合物分子離子峰。當用EI法不能出現分子離子峰時，可試用其它電離源，如CI，FAB，FI，FD等。
（2）所獲數據按規定列表，并對重要的碎片離子峰的產生進行解釋，提供離子裂解圖。
（3）某些高熔點化合物無法獲得滿意的質譜圖時，可以制備其適宜的衍生物以增加其揮發性，以衍生物的質譜代替原化合物的質譜。
（4）某些鹽類的質譜難于獲得分子離子峰，或揮發性太差時，金屬的有機酸鹽（或復合物）應提供相應有機酸的質譜，有機堿的鹽提供游離堿基的質譜。
（5）在大多數情況下，高分辨質譜是提供和確證化合物分子式的有力證據。但它不能反映藥品的純度和結晶水，結晶溶劑，殘留溶劑的情況。
元素分析
（1）應詳細說明使用儀器、測定方法及條件。特別是對測試樣品的預處理方法、條件。
（2）分子構成元素中除氧元素外，其余各種元素均應測定其含量。除C、H、N外的其它元素的測定詳細說明所采用的方法和條件。
（3）同一樣品測定兩次，兩次實驗數據同時列出，不取平均值。
（4）應給出計算理論值所依據的分子式，包括結晶水（或結晶溶劑）。用隨意性的加XX%吸附水以改變計算值使之和實測值相符是不科學的。
（6）已證實樣品不含結晶水，結晶溶劑的，如有高分辨質譜測試，并證明所得結果和化合物分子式相符，可免做元素分析。
單晶X—射線衍射（SXRD）
X—射線衍射分析屬波譜分析中的一種，與傳統的譜學方法相互佐證。它可用于各類單體藥物的結構與構型確定，溶劑及水分子含量測定，晶型確定；組分藥物中組分間比例（物相分析）測定；原料藥穩定性（時一空）鑒定法。
（1）測量儀器：可采用國際通用的單晶X射線四園衍射或單晶X射線面探儀（IP、DIP、CCD等）中的任一種型號。結構測定的波長可任選CuKa或MoKa，如測定絕對構型需用CuKa波長。衍射實驗的θ角范圍不低于57°（CuKa）或24°（MoKa）。
（2）結構解析：應提供如下資料
晶體學參數：包括儀器型號、晶體大小、輻射波長、管流與管壓、單色器類型、晶胞參數（含偏差）、空間群、晶胞內分子數、獨立衍射點與可觀察點數等。
結構測定：包括使用軟件名稱、測定方法、結構可靠性因子R（Rf、Rw）值與S（Gof）值。
結構數據：包括化學計量式與化學結構式、計算晶體密度、原子坐標參數（含溫度因子值）、鍵長與鍵角值、結晶水與溶劑分子、分子內與分子間氫鍵、含有金屬原子的配位、成鹽化合物的鹽鍵以及為說明結構所需的數據（如扭角、二面角、平面性等）。
結構圖：包括分子相對構型圖、手性藥物的絕對構型圖、分子立體結構投影（球棒）圖與體視圖、晶胞內分子排列圖、溶劑分子（結晶水、溶劑）分布圖等。
